Hannibal pakt de draad een paar jaar na het einde van Silence of the Lambs op. De onvergetelijke gentleman-kannibaal en briljante psychiater Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) is er in de tussentijd in geslaagd te ontsnappen uit zijn zwaar bewaakte gevangenis. Hij leidt tegenwoordig een lekker rustig leven in de Italiaanse stad Florence. 

Hannibal

Aan die rust komt een eind als blijkt dat een van Lecters oud-patiënten uit is op wraak. Mason Verger (Gary Oldman) geeft Hannibal de schuld van zijn verminkingen en daar moet Hannibal nu voor boeten. Voor hij wraak kan nemen, moet hij Lecter wel eerst terug naar Amerika zien te krijgen. Daar heeft de compleet doorgedraaide Verger al iets voor bedacht: hij gaat FBI-agent Clarice Starling (Julianne Moore) als lokaas gebruiken. Wie Silence of the Lambs heeft gezien, weet dat Starling en Hannibal een bijzondere band hebben. Niet zo gek dus dat Starling zich, als ze eenmaal beseft wat Verger van plan is, niet zomaar voor zijn karretje laat spannen.

Julianne Moore

In Silence of the Lambs speelde Jodie Foster de rol van Clarice Starling. Zij bedankte ervoor om de rol in Hannibal nog eens op zich te nemen: ze wilde het personage niet verloochenen. Op aanraden van Anthony Hopkins gaf regisseur Ridley Scott de rol aan Julianne Moore.