Jackie Peyton is een ervaren verpleegster die al jaren meedraait op de spoedafdeling van een ziekenhuis in New York. Naast haar werk heeft ze ook nog haar gezin, maar niemand mag weten dat Jackie getrouwd is en twee dochters heeft. Alleen haar beste vriendin dokter O'Hara is op de hoogte. Om haar drugsverslaving te onderhouden heeft de getrouwde Jackie een buitenechtelijke relatie met apotheker Eddie. Door allerlei middeltjes probeert Nurse Jackie haar gedachten op orde te houden en haar stress dragelijk te maken. Maar het is bijzonder moeilijk is om haar zorgvuldig gecreëerde evenwicht te allen tijde te bewaren.