Dokter Michaela 'Mike' Quinn vestigt zich halverwege de 19e eeuw in een klein stadje in Colorado. Ze neemt de zorg op zich van drie weeskinderen en vindt liefde bij de ruige Sully Byron. Omdat ze een vrouw is, moet ze zich voortdurend bewijzen. Dokter Quinn probeert zich aan te passen aan het leven in het wilde westen en doet op haar beurt een poging vooroordelen weg te nemen en de dorpelingen voor zich te winnen.