Hancock is een nerveuze, sarcastische en onbegrepen superheld vol tegenstrijdigheden. Met zijn heldhaftige gedrag redt hij talloze levens, maar laat hij ook altijd een verbazingwekkend spoor van vernieling achter. Het publiek heeft er uiteindelijk de buik vol van, tot hij op een dag het leven van publicrelationsexpert Ray Embrey redt. Deze man beweert dat hij Hancocks imago kan herstellen, maar Rays vrouw Mary denkt dat het een onmogelijke missie is. Hancock zou wel eens voor zijn grootste uitdaging ooit kunnen staan.