Er is vier jaar verstreken sinds geheim agenten Jay en Kay een intergalactische ramp hebben weten te voorkomen. Kay heeft na hun heldendaad zijn gewone leventje weer opgepakt, maar Jay werkt nog steeds voor de ultrageheime overheidsinstelling Men In Black. Tijdens een van zijn diensten ontdekt Jay dat er een complot wordt gesmeed door een als lingeriemodel vermomde alien. Na de ontmaskering van het buitenaardse monster gijzelt deze het volledige hoofdkwartier van Men In Black. Er zit voor Jay niets anders op dan de hulp in te roepen van zijn oud-collega Kay om de vernietiging van het universum te voorkomen.