Peter Parker heeft bijzondere krachten doordat hij is gebeten door een genetisch gemanipuleerde spin. Hij geeft zichzelf de naam 'Spider-Man'. Jaren na de plotselinge verdwijning van zijn ouders vind hij een mysterieus koffertje dat van zijn vader is geweest. Hij is vastberaden op onderzoek uit te gaan om te ontdekken wat er precies met zijn ouders is gebeurd. Zijn zoektocht leidt hem al snel naar het laboratorium van Curt Connors, de voormalige zakenpartner van zijn vader. Aanwijzingen duiden erop dat Connors' alter ego 'The Lizard' meer weet van de plotselinge verdwijning van Peters ouders. Aan Spider-Man de taak The Lizard uit te schakelen en het mysterie te ontrafelen.