De moordlustige schurk Bill San Antonio (Frank Wolff) kaapt met zijn mannen een geldtransporttrein en vermoordt iedereen aan boord. De buit verstopt hij, om die vervolgens later weer op te halen.

De Duivel Kent Geen Genade

Ondertussen is Cat Stevens (Terence Hill) op zoek naar deze Bill, een man van wie hij dacht dat hij hem jaren geleden gedood had.

Dan hoort hij dat Bill met zijn partner Bud (José Manuel Martin) een trein heeft beroofd. Samen met verzekeringsrechercheur Hutch (Bud Spencer) gaat hij in op zoek naar het duo en hun buit.

Voor het eerst samen

Het duo Bud Spencer en Terence Hill speelden al eerder samen in de film Hannibal uit 1959. Ze spelen beide in die film bijrollen en zijn niet gezamenlijk te bewonderen. Daarom wordt De Duivel Kent Geen Genade die acht jaar later, in 1967, uitkwam gezien als hun eerste film.

Bud Spencer en Terence Hill

De western is een oer-Amerikaans genre. Dat Italië aan de lopende band westerns produceerde werd door veel Amerikanen als 'heiligschennis' gezien.

Om deze 'spaghettiwesterns' internationaal goed te laten presteren, namen veel Italiaanse acteurs een Engels klinkende naam aan. Mario Girotti kreeg een lijst namen en pikte daar Terence Hill uit. Carlo Pedersoli bedacht zijn artiestennaam zelf.

Spencer komt van zijn favoriete acteur Spencer Tracy en Bud is gebaseerd op zijn favoriete Amerikaanse biermerk Budweiser.