Mila Kunis speelt TifAni 'Ani' FaNelli, een succesvolle jonge vrouw die op het punt staat te trouwen met de rijke Luke (Finn Wittrock) en net haar droombaan heeft gevonden bij The New York Times Magazine. Haar perfecte leventje valt in duigen wanneer ze wordt benaderd door een film crew die haar wil interviewen voor een true crime-documentaire over een vreselijk incident op de middelbare school van Ani waar zij alles mee te maken had. Ani besluit eindelijk de waarheid te vertellen. En dat rijt oude wonden open. 

Luckiest Girl Alive is een verfilming van de bestseller van Jessica Knoll uit 2015.