Begin jaren 50 is de dertigjarige Katherine Ann Watson (Julia Roberts) net klaar met haar studie kunstgeschiedenis.

Mona Lisa Smile

Ze gaat aan de slag als docent op Wellesley College, een prestigieuze privéschool voor meisjes. De schoolleiding houdt de studentes daar met opzet kort: de docenten bereiden hen eerder voor op een huwelijk en de daarbij behorende huishoudelijke taken dan op een academische toekomst.

Dat schiet de vrijgevochten Katherine in het verkeerde keelgat. Ze is gewend geraakt aan de vrijheid die vrouwen in de Verenigde Staten hadden toen de mannen in Europa waren om in de Tweede Wereldoorlog te vechten.

Ze brengt in Mona Lisa Smile haar ambitie en drang naar vrijheid over op haar studenten. De jonge vrouwen lopen dan ook met haar weg.

Het schoolbestuur en haar collega's zijn minder blij met Katherine Ann en haar moderne ideeën. 

Hillary Clinton

Wellesley College bestaat echt. En ondanks de conservatieve insteek heeft de school bekende mensen voortgebracht.

Voormalig presidentskandidaat en first lady Hillary Clinton is een van hen. Naar verluidt gebruikten de scenarioschrijvers van Mona Lisa Smile haar ervaringen op Wellesley College als uitgangspunt van de film.