FBI-agent Jess Lacroix (Julian McMahon) jaagt in het tweede seizoen van FBI: Most wanted weer op de meest gezochte criminelen in de Verenigde Staten. Zijn team is intact gebleven, dus hij kan weer rekenen op steun van onder anderen Kenny Crosby (Kellan Lutz) en Sheryll Barnes (Roxy Sternberg). In de eerste aflevering krijgen ze te maken met een stel gewapende mannen die helemaal klaar zijn met het coronavirus.

Ze zijn woedend omdat ze denken dat ze worden onderdrukt door ‘de elite’. Het team moet deze gevaarlijke figuren zien te stoppen. Op persoonlijk vlak loopt het ook niet soepel bij Jess: zijn vader Byron keert terug in zijn leven, samen met een jonge vriendin die hij aan de haak heeft geslagen. Byrons gokverslaving is nog altijd problematisch.